Наглядная иммунология - СССР 2.0 Манифест

2003 Люди в современном мире доживают до зрелого и пожилого возраста, несмотря на враждебные атаки несметного числа патогенных организмов. В защите от них особую роль играют иммунные механизмы с их высокой специфичностью и чувствительностью. Настоящая книга, задуманная как иллюстрированный атлас, предлагает графическое изображение данных механизмов; основная задача — объяснить многочисленные связи между фундаментальными принципами иммунологии и ее лабораторными и клиническими приложениями и тем самым создать ясную и всеобъемлющую картину. В основном книга предназначена для студентов-медиков, биологов и студентов других смежных специальностей. Однако она может быть интересна также практикующим врачам и исследователям, специализирующимся в соответствующих областях. Ознакомительный фрагмент и ссылка для скачивания

Об авторах.

Герд-Рюдигер Бурместер Антонио Пецутто Йюрген Вирт

Герд-Рюдигер Бурместер родился в Ганновере [Германия) в 1953 г. С 1972 по 1978 г. обучался на медицинском факультете Университета Ганновера, выполнил диссертационную работу под руководством проф. Иоахима Р. Кальдена. Будучи студентом, активно интересовался клинической иммунологией и ревматологией, продолжил исследования во время работы в лабораториях проф. Генри Кункеля и проф. Роберта Винчестера в Рокфеллеровском университете в Нью-Йорке, получив стипендию фонда Немецкого общества естествознания. Позднее преподавал на медицинском факультете университета г, Эрлангена, В 1989 г. за научно-исследовательскую работу присвоено звание профессора. С 1990 г. работает сначала в должности доцента, а затем заведующего кафедрой в Отделении ревматологии и клинической иммунологии клиники Шарите при Университете им. Гумбольта в Берлине. Научные интересы: клиническая и экспериментальная ревматология и клиническая иммунология. Ведет занятия со студентами, руководит аспирантами. Женат, имеет двоих детей.

В составление этого справочника большой вклад внес доктор Тимо Улрихс, сотрудник факультета микробиологии Свободного университета Берлина, преподаватель Отделения ревматологии клиники Шарите при Университете им. Гумбольта в Берлине. Получил образование в Марбурге, диссертационная работа посвящена иммунологии. В настоящее время занимается исследованиями в области иммунологии туберкулеза и созданием вакцин.

Антонио Пецутто родился в Мирано вблизи Венеции в 1953 г. С 1972 по 1978 г. изучал медицину в Университете г. Падуи; диссертационная работа посвящена иммунологии опухолей; дипломированный специалист в области клинической и экспериментальной гематологии. В течение 10 лет [с 1984 г.) работал в клинической лаборатории и поликлинике при Университете Гейдельберга, где на него оказали огромное влияние исключительный профессиональный опыт и личность проф. Вернера Хунштейна. Имеет звание профессора в области гематологии и клинической иммунологии. С 1994 г. — профессор в Отделении гематологии, онкологии и иммунологии опухолей клиники Шарите при Университете им. Гумбольта в Берлине. Возглавляет рабочую группу по молекулярной иммунотерапии в Центре молекулярной медицины Макса Делбрюка в Бухе (Берлин). Научные интересы: иммунология опухолей. Жена — из Великобритании, ученый. У них двое детей.

На Александру Айхер легла основная работа по выверке текста и иллюстраций (с тем, чтобы добиться соответствия между ними). Айхер получила степень доктора медицины в 1995 г., а затем два года работала в Центре Макса Делбрюка/клинике Роберта Рессле в Берлине и два года специализировалась в области иммунологии и микробиологии в Университете Вашингтона в Сиэтле (США). В настоящее время работает в области молекулярной кардиологии в Франкфуртском университете (Германия), специализируясь на изучении роли дендритных клеток и макрофагов в развитии атеросклероза, а также кроветворных стволовых клеток в неоваскуляризации.

Йюрген Вирт получил начальные навыки по графическому дизайну в Школе прикладного искусства г. Оффенбаха, продолжил образование в Университете графических искусств в Берлине, где специализировался в области свободной графики и иллюстраций, и в дизайнерском колледже г. Оффенбаха. Будучи членом дизайнерской группы при реконструкции музея Зенкенберга во Франкфурте-на-Май-не, развивал новаторскую концепцию организации выставок. Сотрудничал с несколькими издательствами, создавая иллюстрации к школьным учебникам, научным книгам и публикациям. Был неоднократно награжден за художественное оформление книг. В 1978 г. получил должность профессора в Школе дизайна в Швабиш Гмюнд, а с 1986 г. ведет занятия по дизайну и визуализации в Университете прикладных наук в Дармштадте.

Благодарности

Авторы выражают благодарность проф. Фальку Хие-пу, д-ру Сюзанне Прием, Бруно Штулмюллеру и Бернарду Тьеле из Отделения ревматологии и клинической иммунологии клиники Шарите за помощь в подготовке раздела, посвященного лабораторным методам. Особую благодарность мы выражаем проф. Хансу-Эберхарду Волкеру и Херрманну Крастелю из Отделения офтальмологии Университета Гейдельберга за полезные советы и предоставление слайдов для раздела, посвященного глазным болезням, а также директору Института патологии в Бухе (Берлин) проф. Вольфгангу Шнейдеру за конструктивные комментарии и предоставление ряда фотографий для раздела иммунонефрологии.

Ценные фотографии и слайды были также предоставлены д-ром Андреасом Брейтбартом из Отделения гематологии Ульмского университета, д-ром Уве Плейером из Отделения офтальмологии клиники Шарите, проф. Хей-друном Моллем из Исследовательского центра инфекционных болезней Университета Вюрцбурга, директором Института патологии Ульмского университета проф. Петером Мёллером, проф. Михелем Хюфнером из медицинского факультета (и поликлиники) Гёттингенского университета, директором Института патологии Университета Гейдельберга проф. Хервартом Отто, д-ром Хансом Р. Гельдербломом из Института Роберта Коха в Берлине, проф. Хансом-Михелем Мейнком из Отделения нейрологии Университета Гейдельберга и д-ром Томасом Вольфенсбергером из госпиталя Жюля Тонина в Лозанне.

Предисловие

Иммунология является динамической дисциплиной, не имеющей себе равных по быстроте развития научных исследований, за исключением, пожалуй, только нейрологии. Эти исследования поставляют ценнейшие новые данные для медицины и биологии. Иммунология, включая фундаментальные принципы и клинические приложения, представляет собой увлекательнейшую область науки.

Люди в современном мире доживают до зрелого и пожилого возраста, несмотря на враждебные атаки несметного числа патогенных организмов. В защите от них особую роль играют иммунные механизмы с их высокой специфичностью и чувствительностью. Настоящая книга, задуманная как иллюстрированный атлас, предлагает графическое изображение данных механизмов; основная задача — объяснить многочисленные связи между фундаментальными принципами иммунологии и ее лабораторными и клиническими приложениями и тем самым создать ясную и всеобъемлющую картину. В основном книга предназначена для студентов-медиков, биологов и студентов других смежных специальностей. Однако она может быть интересна также практикующим врачам и исследователям, специализирующимся в соответствующих областях.

Иллюстрированный атлас, по определению, должен в графической форме представлять материал, описание которого ограничено кратким пояснительным текстом. Иллюстрации (особенно в иммунологии) отражают процессы и их изменения во времени, разные стадии процессов, а также взаимодействия между различными веществами и элементами. Для четкого отражения событий с участием этих «действующих лиц» графический дизайнер должен создавать типичные модели и умело использовать цвет, что обеспечивало бы доходчивость и целостное восприятие излагаемого материала. Важное значение мы придавали унификации цветовых иллюстраций в различных разделах. Необходимо было избежать перегруженности модельных элементов внутренними структурами и достичь соединения отдельных элементов в целостную картину. Иногда для этой цели приходилось жертвовать красотой, а иногда происходила неизбежная потеря некоторых анатомических деталей.

В связи с ограниченным объемом книги, а также из-за акцента на медицинские аспекты иммунологии в данном атласе в основном рассматриваются вопросы иммунологии человека; нехватка места не позволила нам представить читателю необъятную область иммунологии во всей полноте. Опубликовано несколько превосходных учебников по иммунологии. Некоторые наши коллеги оказывают предпочтение более развернутому изложению материала. Мы также не должны забывать об огромных успехах в развитии иммунологии, об открытиях новых данных и о том, что неясные сегодня вопросы скоро могут быть нами поняты. Происходит постоянная смена теорий, особенно это касается вопросов толерантности и аутоиммунных процессов. Настоящее издание не в состоянии полностью отразить эту новую информацию. Мы надеемся, что последующие издания этой книги позволят нам пересматривать ее содержание и находиться на уровне передовых исследований. Мы с благодарностью воспримем любые предложения, добавления и замечания читателей.

Весна 2003 г. Герд-Рюдигер Бурместер, Берлин Антонио Пецутто, Берлин Йюрген Вирт, Дармштадт

Введение

Данный атлас предназначен для студентов медицинских и биологических специальностей, а также врачей и специалистов в различных областях биологии. Как было сказано в предисловии, книга в основном рассматривает проблемы иммунологии человека. Вся информация отражена в 131 иллюстрации, каждая из которых сопровождается комментарием, расположенным на соседней странице.

В атласе три раздела. Первый посвящен фундаментальным принципам иммунологии человека; во втором изложены важнейшие лабораторные методы, используемые в иммунологии; в третьем (заключительном) разделе обсуждаются клинические аспекты иммунных заболеваний. В приложении имеются словарь важных иммунологических терминов, а также таблицы: номенклатура кластеров дифференцировки важных (с иммунологической точки зрения) молекул; критерии классификации ревматических заболеваний; обзор наиболее важных цитокинов и факторов роста; диапазоны важных иммунологических показателей. Эта книга не только введение во все разделы современной иммунологии, но также хороший справочник по многим вопросам клинической медицины и лабораторной практики.

Раздел «Фундаментальные принципы» открывается описанием органов иммунной системы, за которым следует перечень клеток иммунной системы и объяснение механизмов, обеспечивающих высо-

кую специфичность Т- и В-лимфоцитов. Отдавая дань огромной роли, которую во многих публикациях по иммунологии отводят молекулам клеточной поверхности, мы также представили их детальное описание. Затем следует описание вспомогательных клеток и естественных клеток-киллеров. Далее анализируется система человеческих лимфоцитар-ных антигенов, принципы процессинга антигенов и реакции гиперчувствительности. В конце этого раздела обсуждаются проблемы аутоиммунных реакций и толерантности.

В разделе «Лабораторные методы» рассматриваются наиболее важные для иммунологии тестовые системы. Традиционные методы преципитации, агглютинации и фиксации комплемента соседствуют с такими новыми методами анализа как иммуно-блоттинг и молекулярно-биологические методы, позволяющие следить в том числе и за экспрессией генов.

В разделе «Клиническая иммунология» рассматривается проблема иммунодефицита и наиболее важные аспекты некоторых заболеваний иммунной системы. Основное внимание сосредоточено на вопросах ревматологии и гематологии.

Для обозначения различных клеточных систем, рецепторов и продуктов используются однотипные символы. Расшифровка этих символов дана на внутренних сторонах обложки.

Принятые сокращения

Ab (antibody) антитело Ag (antigen) антиген

BAIT (bronchus-associated lymphoid tissue) ассоциированная с бронхами лимфоидная ткань BCR (B-cefl receptor) В-клеточный рецептор CALLA (common acute lymphoblastic leukaemia-associated

antigen) общий антиген для ОЛЛ CD (cluster of differentiation) кластер дифференцировки CDR (complementarity determining region) область, отвечающая за комплементарность Cn (complement factor n) компонент n комплемента CR (complement receptor) рецептор комплемента CRP (C-reactive protein) С-реактивный белок CTLA (cytotoxic T-lymphocytes antigen) антиген цитотокси-

ческих Т-лимфоцитов cyt/ц цитоплазматический

DAF (decay acceleration factor) фактор ускорения распада

del (deletion) делеция (хромосомы)

ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) твердофазный иммунофермектный метод анализа

ENA (extractable nuclear antigens) экстрагируемые ядерные антигены

EVB (Epstein-Barr virus) вирус Эпштейна-Барр

FACS (fluorescence-activating cell sorter) активируемый флуоресценцией сортировщик клеток

Fc(y-e)R Fc-рецепторы для у, а, 6, ц и е иммуноглобулинов

FISH (fluorescence in situ hybridization) флуоресцентная гибридизация in situ

GALT (gut-associated lymphoid tissue) ассоциированная с пищеварительным каналом лимфоидная ткань

GP (glycosylated phosphatidylinositol) гликозипфосфати-дилинозитол

НАМА (human antimurine antibody) человеческие антимышиные антитела

HCV (hepatitis С virus) вирус гепатита С

HEV (high endothelial venules) высокие эндотепиальные венулы

HLA (human leukocyte antigen) человеческий лейкоцитарный антиген

hsp (heat-shock protein) белок теплового шока HSV (herpes simplex virus) вирус простого герпеса HZV (herpes zoster virus) вирус опоясывающего герпеса

HTLV (human T-lymphotropic virus) вирус человеческого Т-клеточного лейкоза

ICAM (intercellular adhesion molecule) молекула межклеточной адгезии

ICE (interleukin-1 р converting enzyme) интерлейкин-1 (3-конвертирующий фермент

ICOS (inducible T-cell co-stimulator) индуцибельный Т-кле-точный костимулятор

lg (immunoglobulin) иммуноглобулин

!LT (lg-like transcript) lg-подобный рецептор

inv (inversion) инверсия (хромосомы)

IRAK ИИ receptor-associated kinase) киназа, ассоциированная с рецептором ИЛ-1

IRBP (interphotoreceptor retinoid-binding protein) интер-

фоторецегтторный ретиноид-связывающий белок ITAM (immunoreceptor tyrosine-based activation motif) pe-

цепторный активирующий мотив ITIM (immunoreceptor tyrosine-based inhibiting motif) pe-

цепторный ингибирующий мотив KIR (killer cell lg-like receptor) lg-подобный рецептор

клетки-киллера L (ligand) лиганд

LFA (lymphocyte function-associated antigen) лимфоци-

тассоциировэнный антиген LIR (leukocyte lg-like receptor) lg-подобный рецептор

лейкоцита

LKM (liver-kidney microsomal antibody) антитела к пече-

ночно-почечным микросомам LTR (long terminal repeats) длинные концевые повторы MAb [monoclonal antibody) моноклональное антитело MALT (mucosa-associated lymphoid tissue) ассоциированная со слизистой лимфоидная ткань MBP (major basic protein) главный основный белок МСР (monocyte chemoattractant protein) моноцитарный

хемотаксический белок МНС (major histocompatibility complex) главный комплекс

гистосовместимости MIF (migration inhibition factor) фактор ингибирования миграции

MIRL (membrane inhibitor of reactive lysis) мембранный ингибитор реактивного лизиса

NFAT (nuclear factor of activated T cells) ядерный фактор активированных Т-клеток

PDGF (platelet-derived growth factor) фактор роста, полученный из тромбоцитов

PMR (polymyalgia rheumatics) ревматическая полимиалгия

REAL (revised European-American lymphoma classification) пересмотренная европейско-американская классификация лимфом

Rh (rhesus) резус

SAA сывороточный амилоид А

SAP сывороточный амилоид Р

S (Svedberg) единица Сведберга

йп:п) хромосомная транслокация из положения п в положение п

ТАР (transporter associated with presentation) транспортер, связанный с процессингом антигена

TBIl (TSH-binding inhibiting immunoglobulin] антитела, ин-гибирующие связывание ТТГ

TCR (T-cell receptor) Т-клеточный рецептор

TIL (tumor-infiltrating lymphocyte) опухольинфильтрую-щие лимфоциты

TSA thyroid-stimulating antibodies) тиреостимулирующие антитела

TSBA (thyroid stimulation blocking antibodies) ТТГ-блокиру-ющие антитела

VCAM (vascular cell adhesion molecule) молекула адгезии

сосудистых клеток VLA (very late antigen) очень поздний антиген

Клиническая иммунология

АГА	аутоиммунная гемолитическая анемия	ОЛЛ	острый лимфобластный лейкоз
АЗКЦ	антителозависимая клеточная цитотоксичность	ОМЛ	острый миелоидный лейкоз
АК	аминокислота	ОР	относительный риск
АКЛ	анаппастическая крупноклеточная лимфома	СФМ	система фагоцитирующих мононуклеаров
АЛТ	аланинаминотрансфераэа	ПАЛО	периартериальная лимфоцитарная оболочка
АМА	антимитохондриальные антитела	ПБЦ	первичный билиарный цирроз
АНЦА	антинейтрофильные цитоплазматические антитела	ПГ	простаглаодин
АПК	актигенпрезентирующая клетка	ПИБФ	прогестерон-индуцированный блокирующий фактор
АПФ	ангиотензин-превращающий фермент	ПЛБ	протеолипцдный белок
ACT	аспартатаминотрансфераза	ПМЯЛ	полиморфноядерный лейкоцит (нейтрофильный гра-
АХ	ацетилхолин	ПО	нулоцит)
АХЭ	ацетилхолинэстераза	ПО	пероксидаза
АЯА	антиядерные антитела	поли-lgR рецептор полимерных иммуноглобулинов
БАЛ	бронхоальвеолярный паваж	ПСХ	первичный склерозирующий холангит
БГП	большой гранулярный лимфоцит	ПЦР	полимеразная цепная реакция
БПГН	быстро прогрессирующий гломерупонефрит	ПЭГ	полиэтиленгликоль
БТПХ	болезнь трансплантант против хозяина	РА	ревматоидный артрит
БТЦ	болезнь тяжелых цепей	РИА	радиоиммунный анализ
БХ	болезнь Ходжкина	РИД	радиальная иммунодиффузия
БЦЖ	бацилла Кальметта-Герена	РСК	реакция связывания комплемента
ВВИГ	внутривенное введение иммуноглобулинов	РФ	ревматоидный фактор
ВИЧ	вирус иммунодефицита человека	РШ	Рида-Штернберга (клетка)
ГАД	глутаматдекарбоксилаза	СКВ	системная красная волчанка
ГБМ	гломерулярная базальная мембрана	СОЭ	скорость оседания эритроцитов
ГЗТ	гиперчувствительность замедленного типа	СПИД	синдром приобретенного иммунодефицита
Г-КСФ	колониестимулирующий фактор для гранулоцитов	сек	СПИД-связанный комплекс
ГМ-КСФ	\| колониестимулирующий фактор для гранулоцитов и	ССТБ	смешанная соединительнотканная болезнь
	макрофагов	Тз	трииодтиронин
гн	гломерупонефрит	т₄	тетраиодтиронин
Да	дальтон	тг	тиреоглобулин
ДК	дендритная клетка	W	терминальная дезоксирибонуклеотрансфераза
ДКЗЦ	дендритная клетка зародышевого центра	жид	тяжелый комбинированный иммунодефицит
ДС	вакцина против дифтерии и столбняка	тпл	трансплантат против лейкоза (эффект)
жкт	желудочно-кишечный тракт	ТПО	тиреоперокщдаза
ик	интердигитальная клетка	ттг	тиреотропный (тиреостимулирующий) гормон
изсд	инсулинзависимый сахарный диабет	ТФР	трансформирующий фактор роста
ик	иммунный комплекс	ФАТ	фактор активации тромбоцитов
ил	интерлейкин	ФДК	фолликулярная дендритная клетка
ИНФ	интерферон	ФИТЦ	флуоресцеин изотиоцианат
итп	идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура	ФИО	фактор некроза опухоли
кДа	килодальтон	ФРН	фактор роста нервов
КДС	коклюш, дифтерия, столбняк	ФРФ	фактор роста фибробластов
кл	клетка Лангерганса	ФСК	фактор стволовых клеток
КОЕ	колониеобразующая единица	ФЭ	фикозритрин
КСФ	колониестимулирующий фактор	хлл	хронический лимфолейкоз
ЛАМ	липоарабиноманнан	ЦМВ	цитомегаловирус
ЛЛ	лимфобластная лимфома	цог	циклооксигеназа
ЛПС	липополисахарид	цтл	цитотоксический Т-лимфоцит
ЛТ	лейкотриен	ЩФ	щелочная фосфатаза
МАГ	миелин-ассоциированный гликопротеин	ЭАУ	экспериментальный аутоиммунный увеоретинит
МГНЗ	моноклональнэя гаммопатия неустановленного зна-	ЭАЭ	экспериментальный аллергический энцефаломи-
	чения		елит
М-КСФ	колониестимулирующий фактор для моноцитов	эк	эндотелиальная клетка
мог	миелиновый олигодендроцитный гликопротеин	экп	эозинофильный катионный протеин
мпгн	мембранопролиферативный гломерупонефрит	ЭМА	эпителиальный мембранный антиген
мпо	миелопероксидаза	ЭР	эндоплазматический ретикулум
НК	натуральный (естественный) киллер (клетка-киллер)	ЭФР	эпителиальный фактор роста
нпвп	нестероидные противовоспалительные препараты	ЮРА	ювенильный ревматоидный артрит
нхл	неходжкинская лимфома	ЮХА	ювенильный хронический артрит
ови	общий вариабельный иммунодефицит	ЯФ	ядерный фактор

Фундаментальные принципы

Иммунная система

Превращение иммунной системы в комплекс сложных адаптируемых защитных механизмов, каковой она является сейчас, происходило на протяжении 400 миллионов лет. Основной задачей иммунной системы является защита нашего организма от посторонних и вредных веществ, микроорганизмов, токсинов и злокачественных клеток. Только постоянное развитие иммунной системы обеспечивает защиту живого организма от бесконечных воздействий опасных внутренних и внешних факторов. В процессе своей эволюции иммунная система научилась подавлять деструктивный ответ на эндогенные вещества и не оказывать пагубного воздействия на собственные ткани. Большинство иммунологических реакций краткосрочны и контролируются регуляторными механизмами, предотвращающими слишком сильный ответ.

Иммунная система должна уметь различать вредное и безопасное. Например, проникновение микроорганизмов или бактериальных токсинов вредно для организма, а вдыхание пыльцы или попадание пищевых антигенов из желудка в кровоток безопасно. Положительным действием является разрушение злокачественных клеток или постороннего клеточного материала (например, при инвазии паразитами), однако прямая атака на ткани организма-хозяина является негативным действием (например, при аутоиммунном заболевании]. Комплекс механизмов, при помощи которых иммунная система избегает деструктивных, направленных против собственного организма реакций, носит общее название толерантности. Подавляющее большинство лимфоцитов, присутствующих во всех первичных лимфоидных органах и направленных против собственных антигенов организма, разрушаются под действием механизмов центральной толерантности. Механизм периферической толерантности реализуется в других эндогенных структурах или только в отдельных участках организма.

Неспецифический иммунный ответ

Более древние врожденные защитные механизмы называют неспецифическими, поскольку они активируются вне зависимости от природы патогена; их также называют неклональными защитными механизмами, поскольку для их проявления не требуется особого клона клеток. В качестве примеров можно назвать кислый слой кожи, интактный эпидермис, систему комплемента, антимикробные ферментативные системы, а также неспецифические медиаторы (интерфероны и интерлейкины). В этих механизмах задействованы гранулоциты, система моноцитов/макрофагов, а также клетки-киллеры. Последние осуществляют связь между специфическим и неспецифическим иммунным ответом.

Воспалительный ответ способствует концентрации защитных сил организма на пораженном участке, что достигается путем сложного взаимодействия растворимых и клеточных компонентов; в этом заключается важный неспецифический механизм защиты. Первой стадией при реализации данного механизма является высвобождение медиаторов, расширяющих кровеносные сосуды и способствующих лучшей проницаемости стенок капилляров. Затем в пораженный участок проникают гранулоциты, которые позднее заменяются макрофагами. Гранулоциты представляют собой «первую линию защиты», в результате действия которой большинство патогенов погибает. Оставшиеся патогены и продукты распада клеток подвергаются фагоцитозу макрофагами.

Специфический иммунный ответ

Описанный выше механизм создает почву для развития специфического иммунного ответа. В зависимости от цитокинового окружения организм выбирает между применением гуморального или клеточного механизма защиты. Миграция антигенпрезенщующих клеток (АПК) в лимфоидные органы сначала вызывает системный иммунный ответ, а затем вторичный иммунный ответ. За это отвечает специфический иммунитет, основанный на действии Т- и В-лимфоцитов. Эти клеточные системы способствуют протеканию высокоспецифичных реакций на определенные антигены и претерпевают клональную экспансию, довершая тем самым эффективный иммунный ответ и запоминая данные антигены.

Клетки иммунной системы

А. Происхождение клеток иммунной системы

Все компоненты крови, в том числе и клетки иммунной системы, происходят от плюрипотентных кроветворных стволовых клеток костного мозга. Под действием растворимых медиаторов (цитокинов) и контактных сигналов, подаваемых стромальными клетками, эти абсолютно недифференцированные клетки-предшественники превращаются в различные клетки крови (рис. А). Плюрипотентные кроветворные стволовые клетки являются одними из немногих клеток организма, способных к самовоспроизведению, то есть могут делиться, не подвергаясь диффе-ренцировке и обеспечивая тем самым бесконечный источник клеток крови. Костный мозг производит в день 1,75 • 10¹¹ эритроцитов (красных кровяных клеток) и 7 • 10¹⁰ лейкоцитов (белых кровяных клеток) и в случае необходимости может увеличить это число в несколько раз. Такие клетки-предшественники могут давать начало колониям дифференцированных клеток in vitro. Миелоидные клетки-предшественники последовательно превращаются в следующие типы клеток: мегакариоциты (очень крупные многоядерные клетки, при фрагментации которых образуются тромбоциты), эритробласты (эти клетки делятся дальше и превращаются в циркулирующие эритроциты), миелобласты (могут превращаться в нейтрофилы, эозинофилы и базофилы, имеющие сегментированное ядро и называемые полиморфно-ядерными лейкоцитами в отличие от других одноядерных клеток), монобласты (предшественники моноцитов) и дендритные клетки. Гранулоциты, моноциты и дендритные клетки обладают способностью поглощать частицы, микроорганизмы и жидкости и поэтому называются фагоцитами («фаго» от греч. есть).

При действии растворимых медиаторов, называемых хемокинами, лейкоциты мигрируют из кровотока в ткани, где восстанавливают поврежденный участок и удаляют бактерий, паразитов и мертвые клетки, которые вызвали воспаление. После миграции в ткани моноциты крови превращаются в макрофаги.

Наиболее важными клетками иммунной системы являются лимфоциты, берущие начало от общих клеток-предшественников в костном мозге. Различают два типа лимфоцитов: Т-лимфоциты, ответственные за клеточный иммунный ответ, и В-лимфоциты, про-

дуцирующие антитела и ответственные за гуморальный иммунный ответ. Существуют клетки третьего типа — естественные клетки-киллеры, также являющиеся частью лимфатической системы. Эти клетки родственны Т-лимфоцитам, однако их происхождение все еще остается предметом дискуссии, поскольку они также имеют некоторые черты миелоидных клеток.

Б. Механизм защиты от инфекции

Основной функцией иммунной системы является защита организма от инфекции. Врожденный иммунитет представляет собой наиболее древний способ защиты, имеющий значительное сходство у организмов разных видов. Его основными элементами являются фагоцитирующие клетки, белки крови и естественные клетки-киллеры. Принципы действия данной системы основаны на узнавании типичных молекулярных структур, общих для различных патогенов. Врожденный иммунитет срабатывает практически сразу после воздействия патогена — обычно этот процесс развивается за несколько часов.

Приобретенный иммунитет с филогенетической точки зрения представляет собой более молодой механизм; он основан на существовании рецепторов, высокоспецифичных к определенным областям (эпиталам) патогенов. Эти рецептары могут быть связаны с клеткой (на Т-лимфоцитах и некоторых В-лимфоцитах) или находиться в секретированной форме (антитела, продуцируемые В-лимфоцитами). Единственный!- или В-лимфоцит пролиферирует и образует огромное число идентичных дочерних клеток (клональная экспансия). Этот специфический ответ развивается на протяжении нескольких дней или недель.

В. Пластичность стволовых клеток

Находясь в специализированной ткани, гемопоэтиче-ская клетка-предшественник может дифференцированно превращаться в различные клетки крови или тканеспецифичные клетки: гепатоциты, нейроны, клетки мышц или эндотелия. Сигналы, управляющие законами дифференцировки в специализированные клетки, в значительной степени остаются неизученными. Небольшое число гемопоэтических стволовых клеток циркулирует в периферической крови. По морфологическим признакам они не отличаются от небольших лимфоцитов.

Органы лимфатической системы

А. Структура лимфатической системы

Все клетки крови происходят от общего предшественника — плюрипотентной стволовой клетки костного мозга. Такие клетки можно обнаружить в печени плода, обладающей кроветворными свойствами, в период от восьмой недели после зачатия почти до момента родов. Стволовые клетки дают начало клеткам-предшественникам лимфатического и миелопоэтического ряда. Эритроциты, гранулоциты и тромбоциты имеют общие стадии развития (общие клетки-предшественники), в то время как клетки лимфатической системы уже на ранних этапах дифференцируют в особые клеточные линии. Начиная с 13-й недели после зачатия, некоторые стволовые клетки перемещаются в тимус и костный мозг, которые называют первичными лимфо-идными органами. Здесь продолжается пролиферация и дифференцировка клеток. Т-лимфоциты обязательно проходят стадию созревания в тимусе, а В-лимфо-циты полностью завершают свое созревание в костном мозге (аналог фабрициевой сумки (bursa of Fabricius) у птиц).

На поверхности Т- и В-лимфоцитов локализованы специализированные рецепторы (рецепторы антигенов, состоящие из двух гликопротеиновых цепей). Структура рецепторов на различных клетках различна. Каждый рецептор узнает и связывает только один специфический антиген по принципу «ключ-замок». В отличие от Т-лимфоцитов, В-лимфоциты могут созревать до плазматических клеток, образуя большие количества модифицированных рецепторов, и попадать в кровоток в виде циркулирующих антител.

Незрелые Т-лимфоциты осуществляют контакт со специализированными эпителиальными клетками, дендритными клетками и макрофагами в тимусе, что обеспечивает возможность селекции и дифференцировки Т-клеток, необходимых иммунной системе. Цитокины (растворимые регуляторные факторы или мессендже-ры) типа интерлейкинов 1, 2, В и 7 также играют важную роль. Большое количество лимфоцитов, особенно узнающих компоненты собственного организма, разрушаются в процессе селекции.

В-лимфоциты образуются из стволовых клеток костного мозга приблизительно на 14-й неделе внутриутробного развития. Для дифференцировки В-клеток необходим контакт со стромальными клетками костного мозга и цитокинами. Наиболее важную роль в этом процессе играют интерлейкины 1, 6 и 7. В-лимфоциты образуются в костном мозге на протяжении всей жизни организма.

Созревшие Т- и В-лимфоциты покидают участки, где проходила их дифференцировка, и перемещаются к периферическим или вторичным лимфоидным органам (например, к селезенке, лимфатическим узлам, а

также к ассоциированным со слизистой оболочкой лимфоидным тканям).

Ассоциированная со слизистой оболочкой лимфоидная ткань (MALT) представляет собой скопление лимфатических клеток в подслизистой желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), бронхиальных и мочевыводящих путей и слезных желез. Здесь можно обнаружить организованную лимфоидную ткань (например, миндалины или пейеровы бляшки) и большое количество лимфатических клеток, свободно распределенных в тканях вокруг капилляров и эндотелия.

Б. Циркуляция лимфоцитов

Клетки лимфатической системы постоянно циркулируют и достигают всех участков тела за редкими исключениями (стекловидного тела глаза, головного мозга, яичек). Клетки проникают в лимфатические узлы, кожу и кишечник через специализированный эндотелий посткапиллярных венул — так называемые высокие эндотелиальные венулы (HEV). Такие эндотелиальные клетки гораздо крупнее обычных. Для них характерен высокий уровень экспрессии адгезивных молекул, служащих хоминг-рецепторами лимфоцитов. В результате действия некоторых хемо-таксических факторов лимфоциты начинают мигрировать в расположенные ниже ткани (диапедез). Лимфатические клетки вновь попадают в циркулирующий поток через выводящие лимфатические сосуды, соединяющиеся в грудной лимфатический проток. Лимфоциты проникают в селезенку через артериолы и синусы, а выходят оттуда через селезеночную вену.

Тимус (вилочковая железа) является главным органом, где происходит дифференцировка и функциональное созревание Т-лимфоцитов. Тимус, костный мозг и фа-брициеву сумку (у птиц) относят к первичным лимфоидным органам в отличие от вторичных лимфоидных органов, к которым относят селезенку, лимфатические узлы и ассоциированную со слизистой оболочкой лим-фоидную ткань.

А. Анатомия и развитие тимуса

1. Тимус образуется из третьего глоточного кармана, а затем перемещается через переднее средостение к своему обычному местонахождению между грудиной и главными артериальными стволами. Тимус состоит из двух долей, удерживаемых соединительной тканью, которые иногда распространяются до щитовидной железы.

2. Размер тимуса меняется с возрастом человека: он достигает максимальной массы (около 40 г) приблизительно к 10 годам жизни, а затем подвергается постепенным регрессивным изменениям. В результате у пожилого человека паренхима тимуса почти полностью состоит из жировой и фиброзной ткани. Лишь несколько участков паренхимы и лимфоциты остаются без изменений (см. также пункты 3 и 4). Во многих случаях не представляется возможным различить регрессирующий орган и окружающий его медиастиналь-ный жир макроскопическими методами.

3, 4. Каждая доля тимуса разделяется соединительнотканными перегородками (трабекулами) на более мелкие части, каждая из которых состоит из внешнего слоя (коры или коркового вещества) и внутреннего слоя (медуллярного слоя или мозгового вещества). Кора содержит плотное скопление лимфоцитов; большое количество митозов указывает на усиленную пролиферацию. Напротив, медуллярный слой содержит гораздо меньше лимфоцитов. Там содержатся структуры, называемые тельцами Гассаля, образованные плотно упакованными рядами клеток. Эти структуры, возможно, являются остатками выродившихся эпителиальных клеток. Барьер внутри тимуса, аналогичный барьеру, существующему между кровотоком и головным мозгам, отделяет кору от циркулирующей крови. В костном мозге подобного барьера не существует.

Лимфоциты, созревающие до Т-клеток в тимусе, по функциональным и анатомическим причинам называют тимоцитами. Специфическая комбинация важных поверхностных маркеров позволяет путем иммунофе-нотипирования различить тимоциты и зрелые Т-клет-ки. На ранних этапах развития тимоциты чрезвычайно чувствительны к кортизону, но по мере дифференцировки становятся все более устойчивыми к нему; эта особенность используется для определения степени

зрелости тимоцитов. Чувствительные к кортизону незрелые тимоциты в основном сосредоточены в коре, а устойчивые к кортизону — в основном в медуллярном слое.

5. Кроме лимфоцитов и телец Гассаля в тимусе содержатся эпителиальные клетки с обильной цитоплазмой, а также дендритные клетки и макрофаги (данные группы клеток не показаны на рисунке). Более того, в тимусе имеется много кровеносных сосудов и эфферентные лимфоидные ткани, осуществляющие отток в медиастинальные лимфатические узлы.

Тимус

Органы лимфатической системы

А. Структура селезенки

Селезенка — самый крупный лимфоидный орган (примерно 12 х 7 х 4 см, масса около 200 г). Селезенка состоит из тканей двух типов: красной и белой пульпы, белая пульпа содержит лимфоциты, а красная пульпа напоминает губку, состоящую из эритроцитов. Именно здесь происходит уничтожение старых или поврежденных эритроцитов. Селезенка заключена в капсулу из коллагеновых волокон. Коллагеновые перегородки (трабекулы) с прилежащими артериолами расходятся лучами от капсулы в паренхиму селезенки, где расположена белая пульпа. Т-лимфоциты в основном сосредоточены в периартериальной области, образуя периар-териальные лимфатические оболочки. Они окружены В-лимфоцитами, образующими так называемую маргинальную зону. Небольшие скопления В-лим-фоцитов [первичные фолликулы) всегда обнаруживаются в маргинальной зоне периартериальной оболочки. В процессе иммунного ответа первичные фолликулы превращаются в истинные [вторичные) фолликулы с зародышевым центром и кортикальной зоной.

В-клетки выходят из кровотока в богатую Т-клетка-ми периартериальную область и попадают в фолликул. Затем они проходят сквозь маргинальную зону и венозные синусы в области белой пульпы, откуда вновь возвращаются в циркуляцию (циркуляция В-лимфоци-тов; см. также с. 32 и 34).

Б. Структура лимфатического узла

Лимфатические узлы располагаются по ходу лимфатических сосудов. Они образуют сложную сеть, охватывающую кожу и внутренние органы. Также как селезенка, лимфатические узлы заключены в капсулу из коллагеновых волокон. Нормальные лимфатические узлы имеют округлую почковидную форму и диаметр 1-15 мм. Лимфатические сосуды проникают внутрь капсулы и образуют маргинальные (краевые) синусы в субкапсулярной зоне и промежуточные синусы в более глубоких зонах ближе к центру лимфоузла. В центре узла синусы сливаются, образуя центральные синусы медуллярного (мозгового) слоя. Лимфа покидает лимфатический узел через единственный эфферентный (выносящий) лимфатический сосуд, проходящий вдоль кровеносных сосудов.

Внешний корковый слой лимфоузла в основном состоит из В-лимфоцитов, а Т-лимфоциты сосредоточены в лежащей под ним ларакортикальной зоне. При воздействии антигена несвязанные кластеры В-клеток в корковом слое [первичные фолликулы) образуют вторичные фолликулы, которые содержат зародышевые центры (центры размножения), состоящие из бластов

(центроцитов и центробластов), и мантийную зону, состоящую из мелких лимфоцитов.

В. Ассоциированная со слизистой оболочкой лимфоидная ткань (MALT)

Некапсулированные лимфоидные ткани с небольшими агрегатами из Т- и В-лимфоцитов, а также плазматических клеток (в основном типа IgA), локализованы в подслизистой ЖКТ, дыхательных путей, слезных желез и мочевыводящих путей.

В организме также имеются такие сложные структуры, как миндалины и пейеровы бляшки. Структура миндалин напоминает структуру лимфатического узла.

Пейеровы бляшки в терминальном отделе подвздошной кишки состоят из фолликулов с зародышевыми центрами и мантийными зонами. Большое количество антигенпрезентирующих клеток можно обнаружить в области между фолликулом и связанным с фолликулом эпителием кишечника (область «купола»). Эпителий купола характеризуется наличием так называемых микроскладчатых клеток (М-клеток), имеющих многочисленные микроскладки (не микроворсинки) на эпителиальной поверхности и специализирующихся на транспортировке антигенов. Апикальная поверхность этих клеток вместо обычного гликокалик-са содержит специфические олигосахариды. М-клетки могут захватывать лимфоциты и моноциты, которые способны поглощать антигены, даже находясь внутри М-клеток.

Т-лимфоциты в основном свободно распределены в межфолликулярной ткани: иногда они обнаруживаются и внутри эпителия. В процессе воспаления число эпителиальных лимфоцитов и плазматических клеток значительно возрастает.

Периферические органы

Лучше все же рассматривать мед. атласы в хорошем разрешении на большом экране

Скачать Наглядная иммунология Г.-Р. Бурместер, А. Пецутто